Силденафил в лечении эректильной дисфункции у пациентов кардиологического профиля

Макушин Дмитрий Геннадьевич – кандидат медицинских наук, зав. урологическим отделением Западно-Сибирского медицинского центра ФГБУЗ ФМБА России, ассистент кафедры факультетской хирургии с курсом урологии ФГБОУ ВО ОмГМУ

Лечение пациентов с эректильной дисфункцией (ЭД) представляет собой одну из наиболее актуальных проблем современной урологии. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) являются высокоэффективными и безопасными пероральными препаратами для лечения ЭД и рекомендуются в качестве средств 1-й линии [1–4]. Число пациентов, принимающих эти препараты, продолжает увеличиваться параллельно с ростом распространенности ЭД. Широкое применение ингибиторов ФДЭ-5 в клинической практике началось после появления в 1998 г. препарата силденафил, который в настоящее время характеризуется как наиболее полно изученный лекарственный препарат этой группы.

Силденафил в условиях сексуальной стимуляции восстанавливает нарушенную эректильную функцию путем увеличения кровотока в половом члене. Известно, что физиологический механизм эрекции включает высвобождение оксида азота (NO) в пещеристом теле вследствие полового возбуждения. NO активирует фермент гуанилатциклазу, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). В свою очередь цГМФ вызывает расслабление гладких мышц кровеносных сосудов и, соответственно, приток крови в пещеристое тело полового члена. Силденафил представляет собой селективный ингибитор цГМФ-специфической ФДЭ-5, которая вызывает распад цГМФ в пещеристом теле полового члена. Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на гладкие мышцы пещеристого тела, но усиливает расслабляющий эффект NO и увеличивает кровоток в половом члене. При активации цепи NO–цГМФ, наблюдающейся при сексуальной стимуляции, угнетение ФДЭ-5 приводит к увеличению уровня цГМФ в пещеристом теле.

Силденафил является «золотым стандартом» в лечении ЭД, он высокоэффективен и надежен, прост в употреблении, обладает малым числом побочных эффектов [5, 6]. Установлено, что силденафил обеспечивает в 20 раз (другие ингибиторы ФДЭ-5: варденафил – лишь в 7,5 раза, тадалафил– только в 1,4 раза) большую способность к пенетрации, чем плацебо [7]. Основные побочные явления – транзиторные – возникают, как правило, при применении дозировки 100 мг и характеризуются незначительной или умеренной выраженностью (головная боль, покраснение лица и шеи, заложенность носа, диспепсия), не требующей отмены препарата [6, 8].

Силденафил хорошо зарекомендовал себя у больных с ЭД, обусловленной наличием сахарного диабета типа 1 и 2, мужчин с ишемической болезнью сердца (ИБС) и артериальной гипертензией (АГ), в том числе и на фоне гемодиализа и применения лекарственных препаратов разных групп, необходимых для терапии основного заболевания. При этом общая удовлетворенность приемом силденафила оказалась высокой (41, 78 и 100% соответственно при тяжелой, умеренно выраженной и легкой ЭД) у мужчин с нейрогенной, диабетической, психогенной и сосудистой природой расстройств (соответственно 56, 58, 89, 86%) [9]. Терапия силденафилом повышает качество жизни, как самих пациентов, так и их партнерш [10–12].

Дозу силденафила подбирают путем титрования, начиная с 50 мг, с последующим изменением дозы (либо уменьшением до 25 мг, либо увеличением до 100 мг) в зависимости от эффекта и переносимости. Силденафил принимается 1 раз в день, за 1 ч до предполагаемого полового акта. Действие препарата начинается через 40–60 мин после приема и сохраняется в течение 3–5 ч, а по некоторым данным – и до 12 ч [5, 13, 14].

Необходимо выделить два актуальных аспекта возникающих при лечении ЭД у пациента кардиологического профиля:

1) возможное влияние возобновления сексуальной активности, обусловленное приемом силденафила, на течение имеющейся у пациента патологии со стороны сердечно-сосудистой системы;

2) возможное лекарственное взаимодействие силденафила с лекарственными препаратами для лечения сопутствующей соматической патологии.

Для стандартизации врачебного подхода к проблеме сексуальной активности и сердечного риска Американским кардиологическим колледжем и Американской сердечной ассоциацией разработаны рекомендации, касающиеся назначения силденафила кардиологическим больным [15], которые легли в основу «Принстонского консенсуса» по лечению сексуальной дисфункции у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) [16].

В соответствии с этим согласительным документом больные с ССЗ подразделяются на группы низкого, среднего и высокого риска (см. таблицу). В случае низкого риска возобновление сексуальной активности или лечение сексуальной дисфункции считают безопасным, при среднем риске перед возобновлением сексуальной активности необходимо дополнительное обследование, при высоком риске требуется коррекция состояния, связанного с ССЗ.

В европейских рекомендациях по лечению стабильной ИБС (ESC, 2013) отмечается, что ЭД тесно ассоциирована с факторами сердечно-сосудистого риска и более распространена среди пациентов с ИБС. Общим знаменателем между ЭД и ИБС является дисфункция эндотелия и прием ряда антигипертензивных препаратов, таких как β-адреноблокаторы и тиазидные диуретики, которые увеличивают риск развития ЭД [17].

Изменение образа жизни и фармакологическое вмешательство, включая снижение избыточной массы тела, физические тренировки, отказ от курения и прием статинов, улучшают ЭД [18]. Фармакологическая терапия ингибиторами ФДЭ-5 (силденафил и другие препараты этой группы) эффективна, безопасна и хорошо переносится у мужчин со стабильной ИБС [17, 19]. Пациенты с низким риском обычно могут получать ингибиторы ФДЭ-5 без необходимости кардиологического обследования. Тем не менее, использование доноров NO, т.е. всех препаратов нитроглицерина, а также изосорбида динитрата и изосорбида мононитрата, является абсолютным противопоказанием к использованию ингибиторов ФДЭ-5 в связи с риском синергетического действия в виде вазодилатации, приводящей к артериальной гипотензии и гемодинамическому коллапсу [16, 17, 20]. Если у пациента на фоне приема ингибитора ФДЭ-5 возникает боль в грудной клетке, нитраты не следует назначать в первые 24 ч (силденафил, варденафил) или первые 48 ч (тадалафил) [16, 21]. Никорандил из-за нитратного компонента при взаимодействии с силденафилом также может привести к тяжелой артериальной гипотензии.

У пациентов с АГ и ЭД лучше не использовать тиазидные диуретики и неселективные β-адреноблокаторы (β-АБ), а отдавать предпочтение блокаторам кальциевых каналов (БКК), ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), которые не оказывают существенного влияния на половую сферу или блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА), которые могут даже несколько повышать сексуальную активность мужчин [22–25].

Силденафил является безопасным и эффективным у пациентов, принимающих различные лекарственные препараты, в том числе одновременно несколько антигипертензивных препаратов, другие кардиологические и противодиабетические препараты [8]. Тиазидные, петлевые и калийсберегающие диуретики, ИАПФ, БКК, β-АБ, варфарин, ацетилсалициловая кислота не оказывают влияния на фармакокинетику силденафила.

Силденафил может усиливать гипотензивные эффекты БКК, β-АБ, ИАПФ. При одновременном применении повышает эффективность гипогликемических средств. При одновременном применении силденафила и α-адреноблокаторов, в том числе доксазозина, особенно в течение первых 4 ч после приема силденафила, может наблюдаться выраженное понижение АД и ортостатическая гипотензия.

В метаанализе, основанном на 67 плацебоконтролируемых исследованиях, была сформирована база данных, включавшая 39 277 мужчин, получавших лечение силденафилом в дозе 50 и 100 мг. В ходе проведенного анализа не было обнаружено причинно-следственной связи с приемом лекарства и развитием сердечно-сосудистых осложнений, приапизма, ишемической оптической нейропатии, потери слуха или нежелательных эффектов взаимодействия с лекарственными препаратами других групп. Профили безопасности у мужчин, применявших силденафил, на фоне умеренных нарушений функции печени и почек, и у остальных пациентов с ЭД не имели достоверных различий [26].

Фармакокинетическое взаимодействие ингибиторов ФДЭ-5 с препаратами из других групп наиболее часто реализуется на уровне метаболизма в системе окислительных ферментов цитохромов Р-450. Силденафил метаболизируется главным образом под действием микросомальных изоферментов печени CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (дополнительный путь) [14, 27].

Метаболизм ингибиторов ФДЭ-5 в печени замедляется в рамках их фармакокинетического лекарственного взаимодействия с препаратами – ингибиторами фермента CYP3A4. Наиболее клинически значимое угнетающее действие на CYP3A4 оказывают препараты для лечения ВИЧ (ингибиторы протеазы ВИЧ – ритонавир, саквинавир, индинавир, атазанавир), макролидные антибиотики (эритромицин, кларитромицин), противогрибковые препараты из группы азолов (кетоконазол, итраконазол). Вещества, ингибирующие активность CYP3A4, также содержатся в соке грейпфрута и помело. Ингибиторы изоферментов снижают метаболизм и увеличивают концентрацию силденафила в крови, поэтому при приеме указанных выше препаратов, лечение силденафилом начинают с дозы 25 мг.

К индукторам изофермента CYP3A4 относятся карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал (барбитураты), силимарин, препараты зверобоя, урсодезоксихолевая кислота, рифампицин, рифабутин. При сочетанном приеме ингибиторов ФДЭ-5 и этих препаратов для достижения улучшения эректильной функции может возникнуть необходимость в увеличении дозы силденафила.

В последние годы появились публикации об эффективности и безопасности ежедневного применения ингибиторов ФДЭ-5, и преимуществах такого режима по сравнению с традиционным приемом препаратов этой группы по требованию. Показано, что ежедневный прием ингибиторов ФДЭ-5 повышает качество сексуальной жизни обоих партнеров, может дать эффект у пациентов, не ответивших на терапию по требованию, а у некоторых мужчин – способствовать восстановлению эректильной функции [28]. Спустя полгода после 12 месяцев ежедневного приема 50 мг силденафила на ночь мужчины, первоначально обратившиеся по поводу сосудистой ЭД легкой и умеренной степени тяжести, сохраняли нормальную эректильную функцию [29].

Одним из основных вопросов рациональной фармакотерапии является вопрос выбора между оригинальным препаратом и генериком. Целью генериковых лекарственных препаратов является не замена или вытеснение оригинальных препаратов с фармацевтического рынка, а повышение доступности лекарственного обеспечения для всех слоев населения. Сегодня в большинстве развитых стран генерики превратились из «золушки» фармацевтического рынка в его важнейшую составляющую. Значение генериков заключается прежде всего в том, что они приносят пользу обществу при меньших затратах, чем в случае применения оригинальных препаратов [30, 31].

В настоящее время на рынке существуют высококачественные генериковые препараты, применяемые не только на рынке Российской Федерации, но и в Европе, США. К таким препаратам относятся препараты силденафила производства АО «КРКА, д.д., Ново место» Словения, (далее – компания КRКА) – Визарсин® и Визарсин® Ку-таб®. Генериковые препараты компании КRКА базируются на собственных инновационных процедурах синтеза. Все препараты компании КRКА производятся с соблюдением строгих правил и требований, предъявляемых к производству лекарственных средств и в соответствии с международными стандартами GMP (Good Manufacturing Practice), а также имеют сертификаты соответствия Европейской фармакопеи.

Визарсин® и Визарсин® Ку-таб® необходимо принимать предположительно за 1 ч до половой активности и не чаще, чем 1 раз в сутки. Визарсин® Ку-таб® выпускается в уникальной для силденафилов форме – таблетка белого цвета с мятным вкусом, растворимая в ротовой полости [32].

Тесное взаимодействие уролога и терапевта/кардиолога на этапе оказания первичной специализированной и медико-санитарной помощи позволит повысить эффективность медицинской помощи и улучшить качество жизни пациентов кардиологического профиля с эректильной дисфункцией.

Литература

1. Гамидов С.И., Овчинников Р.И., Попова А.Ю. Новые аспекты применения силденафила цитрата в лечении эректильной дисфункции. Consilium Medicum. 2014; 5: 112–6.
2. Дамулин И.В., Есилевский Ю.М. Эректильная дисфункция: современное состояние проблемы. Урология. 2014; 3: 95–101.
3. Корнеев И.А. Подбор дозы силденафила цитрата для мужчин с эректильной дисфункцией: персонифицированый подход. Урология. 2015; 4: 108–11.
4. Ефремов Е.А., Касатонова Е.В., Мельник Я.И. Современный взгляд на применение силденафила цитрата. Эксперим. и клин. урология. 2015; 1: 60–5.
5. Corona G, Mondaini N, UngarA et al. Phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors in erectile dysfunction: the proper drug for the proper patient. J Sex Med 2011; 8 (12): 3418–32.
6. McCullough AR. Four-year review of sildenafil citrate. Rev Urol 2002; 4 (Suppl. 3): 26–38.
7. Gresser U, Gleiter CH. Erectile dysfunction: comparison of efficacy and side effects of the PDE-5 inhibitors sildenafil, vardenafil, and tadalafil review of the literature. Eur J Med Res 2002; 7: 435–46.
8. Carson CC. Sildenafil: a 4-year update in the treatment of 20 million erectile dysfunction patients. Curr Urol Rep 2003; 4 (6): 488–96.
9. Jarow JP, Burnett AL, Geringer AM. Clinical efficacy of sildenafil citrate based on etiology and response to prior treatment. J Urol 1999; 162: 722–5.
10. Gil A, Martinez E, Oyaguez I et al. Erectile dysfunction in a primary care setting: results of an observational, no-control-group, prospective study with sildenafil under routine conditions of use. Int J Impot Res 2001; 13: 338–47.
11. Montorsi F, Althof S. Partner responses to sildenafil citrate (Viagra) treatment of erectile dysfunction. Urology 2004; 63: 762–7.
12. Петров С.Б., Кушниренко Н.П., Кушниренко К.Н. Силденафила цитрат (Виагра) и улучшение показателей качества жизни у мужчин. Клиническая фармакология и терапия. 2007; 1: 85–9.
13. Padma-Nathan H, Stecher VJ, Sweeney Metal. Minimal time to successful intercourse after sildenafil citrate: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Urology 2003; 62: 400–3.
14. Пчелинцев М.В. Индивидуальное дозирование ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа как путь повышения эффективности и безопасности медикаментозного лечения эректильной дисфункции. Consilium Medicum. 2014; 7: 11–6.
15. Cheitlin MD, Hutter AM, Brindis RG et al. ACC/AHA Expert Consensus Document. Use of sildenafil (Viagra) in patients with cardiovascular disease. Am Coll Cardiol 1999, 33: 273–82.
16. DeBusk R, Drory Y, Goldstein I et al: Management of sexual dysfunction in patients with cardiovascular disease: recomendations of the Princeton Consensus Panel. Am Cardiol 2000, 86: 175–81.
17. Рекомендации по лечению стабильной ишемической болезни сердца. ESC 2013. URL: http://www.scardio.ru/content/Guidelines/IBS_rkj_7_14.pdf
18. Gupta BP, Murad MH, Clifton MM et al. The effect of lifestyle modification andcardiovascular risk factor reduction on erectile dysfunction: a systematic review and metaanalysis. Arch Intern Med 2011; 171: 1797–803.
19. Kloner R, Padma-Nathan H. Erectile dysfunction in patients with coronary artery disease. Int J Impot Res 2005; 17: 209–15.
20. Brown M, Prisant LM, Collins M. Effect of sildenafil in patients with erectile dysfunction takin antihypertensive therapy. Am J Hematol 2001; 14: 70–3.
21. Kloner R, Mitchell M, Bedding A, Emmick J. Pharmacodynamic interactions between tadalafil and nitrates compared with sildenafil. J Urol 2002; 167 (4): 176–7.
22. Fogari R, Zoppi A. Effects of antihypertensive therapy on sexual activity in hypertensive men. Curr Hypertens Rep. 2002; 4 (3): 202–10.
23. Тюзиков И.А. Эректильная дисфункция в современной клинической практике: нужны ли взаимодействия кардиолога и уролога? Consilium Medicum. 2014; 5: 117–22.
24. Корнеев И.А. Эректильная дисфункция: особенности диагностики и медикаментозного лечения мужчин с сопутствующими заболеваниями. Consilium Medicum. 2015; 7: 24–8.
25. Верткин А.Л., Моргунов Л.Ю. Лечение эректильной дисфункции: эффекты силденафила. Consilium Medicum. 2014; 2: 63–6.
26. Giuliano F, Jackson G, Montorsi F et al. Safety of sildenafil citrate: review of 67 double-blind placebo-controlled trials and the postmarketing safety database. Int J Clin Pract 2010; 64 (2): 240–55.
27. Зырянов С.К. Применение ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа в лечении пациентов с разными соматическими заболеваниями: позиция клинициста (лекция). Consilium Medicum. 2014; 10: 131–5.
28. Lee KC, Brock GB. Daily dosing of PDE5 inhibitors: where does it fit in? Curr Urol Rep 2013; 14 (4): 269–78.
29. Sommer F, Klotz T, Engelmann U. Improved spontaneous erectile function in men with mild-to-moderate arteriogenic erectile dysfunction treated with a nightly dose of sildenafil for one year: a randomized trial. Asian J Androl 2007; 9 (1): 134–41.
30. Трухан Д.И. Оригиналы и генерики: перезагрузка в свете экономического кризиса. Справ. поликлин. врача. 2012; 4: 32–6.
31. Трухан Д.И. Выбор лекарственного препарата с позиций рациональной фармакотерапии. Consilium Medicum. 2013; 11:45–9.
32. Инструкция по медицинскому применению препарата Визарсин® Ку-таб®.

Создано экспертами по заказу ООО «КРКА ФАРМА»