Безопасность препаратов для повышения потенции

Васильев Александр Олегович – кандидат медицинских наук, ассистент кафедры урологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И.Евдокиомва

Эректильная дисфункция (ЭД) – наиболее распространенная проблема мужского «сексуального» здоровья, негативно влияющая на половую активность и значительно снижающая качество жизни. Эректильная дисфункция – полиэтиологичное заболевание, в патогенезе которого могут лежать различные сосудистые, нейрогенные, анатомические, психогенные и органические факторы, а также ряд хронических заболеваний. Особое место в структуре общей заболеваемости занимают пациенты, перенесшие оперативное лечение по поводу рака предстательной железы. Снижение либидо и эректильная дисфункция характерна для пациентов, принимающих ряд лекарственных средств и гормональных препаратов. Прогрессивное развитие медицинских технологий и фармацевтической промышленности позволили полностью пересмотреть диагностические подходы и варианты лечения эректильной дисфункции, предложив пациентам широкий спектр пероральных лекарственных средств в качестве монотерапии, а также в составе комплексного лечения. Проведенные крупномасштабные клинические и постмаркетинговые исследования подтверждают мнения большинства специалистов о хорошей переносимости и безопасности ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5). Существовавшие долгое время опасения о тяжелых побочных эффектах со стороны сердечно-сосудистой системы, в том числе увеличения риска развития инфаркта миокарда, являются необоснованными. На примере силденафила было продемонстрировано отсутствие привыкания или толерантности к препарату.

В 1992 г. на заседании Всемирной организации здравоохранения термин ЭД был определен как неспособность мужчины в течение полугода при наличии активной сексуальной жизни получать или поддерживать эрекцию, которая могла бы обеспечить успешное проведение полового акта. Несмотря на негативное влияние ЭД на психическое и физическое состояние самого пациента, данная проблема может отрицательно сказываться на качестве жизни полового партнера и членов семьи [1].

До недавнего времени развитие ЭД связывали с возрастными изменениям происходящими в организме. Результаты проведенных исследований позволили выделить основные факторы риска данной патологии. Развитие ЭД может быть ранним проявлением поражения коронарных артерий и, в свою очередь, рассматриваться как маркер сердечно-сосудистых заболеваний. Отмечена связь сексуальной дисфункции с симптомами нарушенного мочеиспускания и доброкачественной гиперплазии предстательной железы [2, 3]. Основным предиктором восстановления эректильной функции (ЭФ) в послеоперационном периоде помимо опыта хирурга, интраоперационного сохранения сосудисто-нервных пучков, возраста больного и разновидности оперативного лечения, – является исходный уровень ЭФ [4]. Так, например, в исследованиях, проведенных E.J.Schwartz [5] и H.Padma-Nathan [6], применение в раннем послеоперационном периоде высоких доз силденафила сопровождается сохранением гладких мышц в пещеристых телах, а ежедневное применение силденафила дает более высокую частоту самостоятельного восстановления нормальной ЭФ по сравнению с плацебо у пациентов с исходным высоким показателем ЭФ. Частота ответа на силденафил у пациентов после нервосберегающей радикальной простатэктомии (РПЭ) в различных исследованиях составляет от 35 до 75% и от 0 до 15% у пациентов, которым проводили РПЭ без сохранения нервных пучков [7].

В последнее время были разработаны и успешно внедрены в клиническую практику новые методы консервативного лечения ЭД при помощи современных лекарственных препаратов для перорального, интракавернозного и интрауретрального применения. Рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования по изучению эффективности ежедневного перорального применения ИФДЭ-5 показали существенное улучшение ЭФ по сравнению с плацебо в группе пациентов, перенесших оперативное лечение по поводу рака предстательной железы и пациентов с первичной ЭД. Тем не менее, частота ЭД, по мнению ряда авторов, по-прежнему остается высокой и может достигать 60% [8], а риск развития побочных осложнений могут в той или иной степени ограничивать применение ряда лекарственных препаратов.

В настоящее время на рынке представлены 4 селективных ИФДЭ-5, относящихся к терапии 1-й линии и одобренных Европейским агентством лекарственных средств (EMEA) для лечения ЭД: силденафил (с 1998 г.), тадалафил (с 2003 г.), варденафил (с 2003 г.) и аванафил (с 2013 г.). Действие ИФДЭ-5 зависит от выделения оксида азота (NO) из парасимпатических нервных окончаний в половом члене. Обычно выделение NO вызывает сексуальная стимуляция, и без адекватности последней (и выделения NO) препараты действовать не могут [9].

Проведенный сравнительный анализ фармакологических и фармакокинетических свойств, в том числе их действия на активность гладкой мускулатуры сердца и общую безопасность сердечно-сосудистой системы, доказали их относительно равную эффективность (табл. 1). Тем не менее, отсутствие обширных двойных (или тройных) слепых мультицентровых исследований, оценивающих клиническую эффективность, не позволяют сделать выбор в пользу того или иного препарата.

Таблица 1. Фармакокинетические свойства и дозировка доступных лекарственных препаратов из группы ИФДЭ-5 [10]*
Свойства Препарат
Силденафил Тадалафил Варденафил Аванафил Уденафил Мироденафил
Дозировка, мг 25, 50 и 100 2,5, 5, 10 и 20 2,5, 5, 10 и 20 50, 100 и 200 100 и 200 50 и 100
Рекомендуемая суточная доза, мг 1x25–100 1x2,5–20 2x10 2x100 1x200 1x100
Cmax', мкг/л 560 378 18,7 5,2 Нет данных Нет данных
tmax', мин 48-60 120 54–60 30–45 60–90 75
t1/2', часы 2,6–3,7 17,5 3,9 6–17 11–13 2,5
AUC, мкг/л 1685 8066 56,8 11,6 Нет данных Нет данных
Связывание с белком, % 96 94 94 99 93,9 Нет данных
Биодоступность, % 41 Нет данных 15 8-10 42,5 Нет данных
* Оценено в состояние натощак, в максимальной рекомендуемой дозе (рекомендации EMEA); Cmax – максимальная концентрация; tmax – время достижения максимальной концентрации в плазме; t1/2 – период полувыведения из плазмы; AUC (area under curve) – площадь под кривой изменения концентрации в сыворотке по времени.

Выбор препарата зависит от частоты половых актов (применение по «требованию» или постоянный прием) и личного предпочтения. Кроме того, пациентам необходимо знать о безопасности, эффекте (длительный или краткосрочный), возможных недостатках и способе применения препарата. Отсутствие абсолютной селективности препаратов описываемой группы в отношении ИФДЭ-5 может приводить к частичному подавлению активности других изоформ этого фермента (ИФДЭ-1, 6 и 11-го типов) и, как следствие, – к накоплению циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) не только в половом члене, но и в других органах. С этим связано проявление различных нежелательных явлений ИФДЭ-5 (табл. 2).

Таблица 2. Основные нежелательные явления лекарственных препаратов из группы ИФДЭ-5, % [9]
  Силденафил Тадалафил Варденафил Аванафил
Головная боль 12,8 14,5 16 9,3
Приливы крови 10,4 14,1 12 3,7
Диспепсия 4,6 12,3 4 Иногда
Заложенность носа 1,1 4,3 10 1,9
Головокружение 1,2 2,3 2 0,6
Нарушение зрения 1,9 <2
Боль в спине 6,5 <2
Миалгия 5,7 <2

Стоит отметить, что возникающие нежелательные явления довольно легко переносятся пациентами и практически не требуют лечения. Абсолютное большинство пациентов не считает их существенными и не отказывается от дальнейшего приема препарата.

Результаты проведенных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, оценивающих безопасность применения доступных ИФДЭ-5 со стороны сердечно-сосудистой системы показали отсутствие повышения частоты развития инфаркта миокарда. Также не было отмечено увеличение времени выполнения нагрузочного теста или продолжительности периода до ишемии в группе больных, страдающих стабильной стенокардией [11]. Тем не менее, назначая ИФДЭ-5, необходимо тщательно обследовать пациентов на предмет сопутствующей кардиальной патологии, поскольку, согласно Guidelines EAU 2016 г. все ИФДЭ-5 противопоказаны:

  • пациентам, перенесшим инфаркт миокарда, инсульт или тяжелую форму аритмии в течение последних 6 мес;
  • больным с гипотонией (при артериальном давлении в состоянии покоя ≤90/50 мм рт. ст.) или гипертонией (при артериальном давлении ≥170/100 мм рт. ст.);
  • больным с нестабильной стенокардией, стенокардией, связанной с половым актом или застойной сердечной недостаточностью (IV класс Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) [10].

Абсолютным противопоказанием к применению ИФДЭ-5 по мнению D.Swearingen и соавт. [12] относят совместный прием органических нитратов, таких как нитроглицерин, моно- и динитрат изосорбида, ряда других препаратов, широко используемых для лечения стенокардии, NO, амилнитрита и амилнитрата. К снижению артериального давления также может быть отнесен совместный прием антигипертензивных препаратов из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина, блокаторов кальциевых каналов, β-блокаторов и диуретиков. Однако в данном случае снижение артериального давления, как правило, незначительное, а количество связанных с этим нежелательных явлений ИФДЭ-5 не увеличивается. Комбинированная терапия α-блокаторами и ИФДЭ-5 предусматривает возможность развития ортостатической гипотензии. Немаловажной проблемой в безопасности применения ИФДЭ-5 следует считать совместное применение последних с препаратами, тормозящими их метаболическое разрушение.

Из всех, предложенных препаратов из группы ИФДЭ-5 наиболее изученным является силденафил, а опыт его клинического применения составляет чуть менее 18 лет. Наиболее крупный метаанализ [13], объединивший данные 11 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (n2500) показал, что при приеме силденафила в дозировке 25, 50 и 100 мг его эффективность составляет 65, 74 и 82% соответственно и не зависит от причины развития ЭД и степени тяжести. В ходе анализа было показано, что частота нежелательных явлений, присущих силденафилу (табл. 2) имеет тенденцию к постепенному снижению, что, безусловно, положительно сказывается на самочувствии пациента. Так, например, спустя 4 мес приема силденафила в исследуемых группах, отмечено снижение интенсивности головных болей (с 7 до 1%, р<0,05), головокружения (с 7 до 1%, р<0,05) и заложенности носа (с 1,4 до менее чем 0,5%, p<0,03). Особо отмечено, что силденафил эффективен по сравнению с плацебо у пациентов с ЭД вне зависимости от причины ее развития и степени тяжести [14].

В значительном количестве исследований изучалась безопасность применения силденафила при наличии у пациента различных интеркуррентных заболеваний, что выгодно отличает профиль безопасности силденафила от других препаратов – ИФДЭ-5. Была исследована и доказана эффективность и безопасность применения силденафила у пациентов с сахарным диабетом, рассеянным склерозом, болезнью Паркинсона, травмах спинного мозга и депрессиями.

Y.Vandi и R.Kloner [15, 16] было продемонстрировано, что применение силденафила безопасно у пациентов, имеющих в анамнезе артериальную гипертензию и принимающие соответствующую гипотензивную терапию. Развитие нежелательных явлений и обусловленных ими отказов от лечения было сопоставимо в группах больных, получавших силденафил и плацебо; по мере увеличения срока терапии силденафилом частота нежелательных явлений снижалась.

По данным H.Padma-Nathan и соавт. [6] длительный прием силденафила может снижать летальность от инфаркта миокарда до 0,26% больных с ЭД (в общей популяции этот показатель составляет 0,6%). Монотерапия силденафилом приводит к улучшению гемодинамики в малом круге кровообращения, снижению давления в легочных сосудах и повышению толерантности к физическим нагрузкам.

С момента первого клинического применения в 1998 г. и по сегодняшний день полипотентная эффективность и безопасность силденафила продемонстрирована практически в большинстве стран мира и в каждой подгруппе больных с ЭД. Имеющие место нежелательные явления, как правило, незначительны и купируются самостоятельно при постоянном применении препаратов, что выгодно отличает данный препарат от существующих аналогов. Частота отмены силденафила из-за осложнений сопоставима с таковыми при плацебо. Адекватное (правильное) назначение силденафила и информированность пациента остаются основными таргетными точками эффективности лечения. В основе оптимальной медикаментозной терапии ЭД по мнению большинства авторов лежит прием пролонгированных пероральных препаратов из группы ИФДЭ-5, позволяющих избавиться от «зависимости» принимать препарат перед половым актом и предоставляющих возможность проявления спонтанной половой активности. Однако, риск развития более продолжительных по времени нежелательных явлений, могут ограничивать их применение. Длительные клинические исследования показали наибольшую безопасность и предпочтительность препаратов с коротким сроком действия, наиболее изученным из которых является силденафил, эффективность и безопасность которого доказана в группах пациентов, с трудом поддающихся лечению, например при сахарном диабете или после РПЭ. Появление на фармацевтическом рынке новой уникальной формы выпуска силденафила – диспергируемой в ротовой полости таблетки, значительно отличает ее от существующих аналогов, а ее применение может занять определенную нишу в лечении пациентов с ЭД, значительно повысив их качество жизни.

Литература

1. Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG et al. Construction of a surrogate variable for impotence in the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Epidemiol 1994; 47 (5): 457–67.
2. Dong JY, Zhang YH, Qin LQ. Erectile dysfunction and risk of cardiovascular disease: meta-analysis of prospective cohort studies. J Am Coll Cardiol 2011; 58 (13): 1378–85.
3. Seftel AD, Hackett G. Effects of testosterone replacement on response to sildenafil citrate. Ann Intern Med 2013; 158 (7): 569.
4. Cordeiro ER, Cathelineau X, Thüroff S et al. High-intensity focused ultrasound (HIFU) for definitive treatment of prostate cancer. BJU Int 2012; 110 (9): 1228–42.
5. Schwartz EJ, Wong P, Graydon RJ. Sildenafil preserves intracorporeal smooth muscle after radical retropubic prostatectomy. J Urol 2004; 171 (2 Pt 1): 771–4.
6. Padma-Nathan H, McCullough AR, Levine LA et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of postoperative nightly sildenafil citrate for the prevention of erectile dysfunction after bilateral nerve-sparing radical prostatectomy. Int J Impot Res 2008; 20 (5): 479–86.
7. Bannowsky A, Schulze H, van der Horst C et al. Recovery of erectile function after nerve-sparing radical prostatectomy: improvement with nightly low-dose sildenafil. BJU Int 2008; 101 (10): 1279–83.
8. Amidu N, Owiredu WK, Woode E et al. Sexual dysfunction among Ghanaian men presenting with various medical conditions. Reprod Biol Endocrinol 2010; 8: 118.
9. available at http://www.ema.europa.eu/ema/guidelines
10. available at http://uroweb.org/guidelines
11. Jackson G, Kloner RA, Costigan T et al. Update on clinical trials of tadalafil demonstrates no increased risk of cardiovascular adverse events. J Sex Med 2004; 1 (2): 161–7.
12. Swearingen D, Nehra A, Morelos S, Peterson CA. Hemodynamic effect of avanafil and glyceryl trinitrate coadministration. Drugs Context 2013; 2013: 212–48.
13. Carson CC. Burnett AL, Levine LA. Sildenafil citrate treatment for erectile dysfunction: rate of adverse events decreases with time. J Urol 2002; 167: 179–83.
14. Vick RN, Benevides M, Patel M. The efficacy, safety and tolerability of intracavernous PNU-83757 for the treatment of erectile dysfunction. J Urol 2002; 167 (6): 2618–23.
15. Vandi Y, Klein L, Nassar S. Effects of Sildenafil citrate on blood pressure in normotensive and hypertensive men. Urology 2002; 19: 747–12.
16. Kloner RA, Brown M, Prisant LM. Effects of Sildenafil in patients with erectile dysfunction taking antihypertensive therapy. Sildenafil Study Group. Am Hypertens 2001; 14: 70–3.

ВНИМАНИЕ!

Вся информация, размещенная в данном разделе сайта, предназначена исключительно для специалистов в сфере здравоохранения.

Для ознакомления с информацией, подтвердите, пожалуйста, что Вы являетесь медицинским или фармацевтическим работником.